★肿瘤溶解综合征(TLS)
【发病时间】
通常发生于初次化疗开始12~72小时内,其中大多数发生在治疗开始24~48小时内。可能引发各种疾病包括高尿酸血症,高钾血症,高磷血症等,继发低钙血症,急性肾衰竭,肌肉痉挛,感觉异常,室性心动过速和心室颤动等。也可治疗后马上发生或发生于治疗开始数小时~数日后。因此开始初次化疗后的一段时间需要密接关注患者。
【症状和特征】
治疗开始后肿瘤细胞溶解,向血液中释放细胞内的代谢物(如核酸、磷、钾、蛋白质和细胞因子等)。正常情况下,这些物质通过尿液排泄,不会在血液中积累。但如果肿瘤细胞溶解速度过快,超过了尿酸、钾和磷的尿液排泄能力,就会引起以下多种疾病。
*高尿酸血症:急性肾衰竭。
*高钾血症:神经肌肉症状(肌肉痉挛,感觉异常等),致死性心律失常(室性心动过速,心室颤动,心脏停止等)等。
*高磷血症:急性肾衰竭,恶心呕吐,腹泻,嗜睡,痉挛等。
*低钙血症:神经肌肉症状(手足抽搐,感觉异常,肌肉痉挛等),心律失常,低血压,心脏衰竭,痉挛,猝死等。※血磷过高可形成磷酸钙,引起继发性低钙血症。
*高细胞因子血症:全身性炎症反应综合征(SIRS),多器官衰竭。
TLS分两类:实验室TLS(实验室数值异常);临床TLS(需立即进行治疗干预)
实验室TLS-Laboratory TLS(LTLS)
治疗3天前~治疗后7天内出现高尿酸血症,高钾血症,高磷血症中任意两项。
临床TLS-Clinical TLS(CTLS)
实验室TLS异常以外,出现肾衰竭(肌酐≥1.5×正常值上限),心律失常,猝死,痉挛中任意一项。
TLS发病率高的疾病TLS是危及生命的肿瘤急症之一,在治疗开始前预测其发生,并根据其发病风险进行预防至关重要。
* 根据风险因素及具体病情评估TLS风险。
①是否存在实验室TLS;
②疾病风险分类;
③肾衰竭,疾病表现等风险调整;
* TLS风险分三类:高风险(发病率>5%),中风险(发病率1~5%),低风险(发病率<1%)
是否存在实验室TLS;■ TLS也可能源于肿瘤细胞的自然凋亡,与治疗无关,在治疗开始时可能已出现实验室检查值异常。因此有必要在开始治疗前通过血液检测以确认是否出现实验室TLS。
■ 如果存在实验室TLS,则评估为高风险。
■ 如果不存在实验室TLS,则根据疾病表现,肾功能,病程进行评估。
疾病风险分类当肿瘤细胞增殖速度快,对治疗高度敏感时,发病风险更高。根据癌症的类型,分期,进展速度,药物敏感性以及起效时间等因素进行分类。发病风险较高的疾病:急性白血病(尤其是淋巴性)、伯基特淋巴瘤、对化疗高度敏感的肿瘤如生殖系肿瘤和小细胞肺癌等。
根据肾功能,疾病表现进行风险评估■ 对于白血病和恶性淋巴瘤,需要根据肾功能,白细胞计数,乳酸脱氢酶水平,以及是否有巨块病灶等进行风险评估。*乳酸脱氢酶水平反映了细胞增殖的速度。
■ 对于多发性骨髓瘤,常因伴随肾功能损伤而复杂化。按照TLS诊疗指南被归类为低风险疾病,但仍需要根据肾功能,病理改变(骨髓中肿瘤细胞的数量、外周血中的浆细胞、是否存在基因异常如del(13))以及所选择的治疗方法和药物进行风险评估。
■实体瘤总体上归为低风险,但通过评估是否存在风险因素可调整为中风险或高风险。风险因素包括是否对化疗高度敏感,以及以下因素。
重点1:选择正确的时间点进行必要的血液检查,评估尿酸,磷和钾水平的波动以实施适当的预防措施。
重点2:监测,补液,使用降尿酸药物等。
<补液>
改善酸中毒和少尿症,促进尿酸和磷的排泄。
<黄嘌呤氧化酶抑制剂(如非布司他)>
抑制尿酸生成的药物。因其不作用于现有尿酸,与拉布立酶相比起效较慢。
<拉布立酶>。
*尿酸分解酶制剂。直接降解尿酸,将其分解为高度水溶性的尿囊素,药效强效且起效快。
*因其可能产生抗体,出现过敏性休克,不建议再次用药。(初次给药后可连续用药7天)。
*患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症或其他已知可引起溶血性贫血的红细胞酶异常患者禁用。 (分解尿酸的同时产生的过氧化氢可能引起红细胞氧化,导致溶血性贫血)。
各级风险的预防方法目前不推荐碱化尿液(注射碳酸氢钠)的治疗方法预防。因其可能影响尿酸pKa值,引起钠超载或加重磷酸钙晶体沉淀等。
基本措施与上述高风险的预防措施相同。可考虑肾脏替代疗法,以去除嘌呤代谢物和纠正电解质异常。
使用肾脏替代疗法的指征:
@持续性高钾血
@严重的代谢性酸中毒
@对利尿剂(如呋塞米、甘露醇)无反应,容量超载,
@尿毒症症状,如心包炎或脑病。
预防性使用肾脏替代疗法的指征:
@严重的进行性高磷血症(>6 mg/dL),
@严重的低钙血症并伴随明显症状。