定义

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，以下简称“ICI”)疗法可有效对抗多种类型的癌症，例如恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、肾癌、肝癌、肠癌、淋巴瘤等。除此之外，免疫检查点抑制剂用于更多癌种的有效性验证的临床试验也正在进行中。

免疫检查点抑制剂的副作用与常规的细胞毒性抗癌药物、分子靶向药物有很大的不同，可能发生于全身的任何器官或组织，例如皮肤，消化器官，呼吸器官，甲状腺和垂体等。目前认为这些副作用来自过度的自体免疫反应，这些不良反应统称为免疫相关不良反应(irAE)。irAEs的发生频率相对较低，程度较轻，在谨慎的病程管理下可持续使用ICI。然而，中度至重度的irAE会影响器官功能，降低患者QOL，也可能致命。应早期发现irAE，并采取适当的措施。

发生机制

目前认为，ICI作用于控制免疫应答的T细胞，激活T细胞对癌细胞的免疫应答后抗癌有效，同时，当T细胞对正常细胞作用后可能发生过度的自体免疫反应，出现irAE。多数irAE出现在开始治疗后的2个月内，易发时间点并不明确。因为免疫反应可能延迟出现，随访检查除了治疗过程中有必要，ICI给药结束后的半年内仍有必要。

管理要点

在使用ICI之前，须确认患者状态：全身状态、呼吸状态、排便状态、食欲、疲劳感、自体免疫疾病既往史。为了更早发现irAE，除了定期检查外，主动与医师交流症状，必要时遵医嘱追加检查，患者应充分了解irAE的自主症状。

各种不良反应的管理要点

①输液反应

[主要自主症状]：发热、瘙痒、发疹、高血压、低血压、呼吸困难

[管理要点]：分别在给药中和给药后确认患者状态(给药次日可能发热)。

②皮肤障碍

[主要自主症状]：皮疹、出现水泡、红斑、糜烂、瘙痒等

[皮肤障碍的Grade评级]

	Grade1	Grade2	Grade3	Grade4
皮疹/炎症性皮炎	对QOL无影响，经局部治疗或口服止痒药物可控制	影响QOL的炎症反应经诊断需治疗	经Grade2对症治疗后无改善	治疗后无法控制的不耐性重症皮疹
水泡性皮炎	无症状；水泡＜体表面的10%	水泡占体表面积的10~30%；伴随疼痛；影响日常生活	占体表面积＞30%；影响日常生活	占体表面积＞30%；水分或电解质异常

[管理要点]：针对Grade 1的皮疹，可考虑使用抗组胺药物或外用糖腺皮质激素治疗;或者减少接触刺激皮肤物质，避免日光照射。

③ 腹泻、大肠炎

[主要自主症状]：持续腹痛、腹泻、便血、黑便

[腹泻的Grade评级]

	Grade1	Grade2	Grade3	Grade4
腹泻	每日排便次数比往常增加4次；人工肛门排便量轻度增加	每日排便次数比往常增加4~6次；人工肛门排便量中度增加	每日排便次数比往常增加7次以上，便失禁；人工肛门排便量高度增加；日常动作受限	威胁生命，须紧急处置

[管理要点]：针对Grade 1的腹泻，监测指标异常，恶化时迅速就医。疑似Grade2症状时停止ICI给药，进行血液、CT、内窥镜检查。考虑开始实施糖皮质激素治疗。

④ 肝功能损伤

[主要自主症状]：全身疲乏感、黄疸、恶心、呕吐、皮肤瘙痒

[肝功能Grade评级]

	Grade1	Grade2	Grade3	Grade4
谷草转氨酶 （AST）上升	标准范围的1.5~3倍 AST标准范围8~40U/L ALT标准范围5~40U/L	标准范围的3~5倍	标准范围的5~20倍	标准范围20倍以上
丙谷转氨酶 （ALT）上升
血中胆红素 （T-Bil）上升	标准范围的1~1.5倍 T-BIL标准范围 0.1mg/dl～1.0mg/dl	标准范围的1.5~3倍	标准范围的3~10倍	标准范围10倍以上

[管理要点]：临床持续检查监测AST、ALT、总胆红素、ALP、γ-GTP。Grade 1，推荐每周检查1~2次。Grade 2以上的考虑停止ICI给药，且介入药物治疗，严重时使用免疫抑制剂。

⑤ 间质性肺炎

[主要自主症状]：呼吸急促、呼吸困难、干咳、胸痛、鸣喘、血痰

[肺炎的Grade评级]

	Grade1	Grade2	Grade3	Grade4
肺炎	无症状或只有检查所见；无需治疗	有症状；需内科治疗；生活动作受限	强烈症状；生活动作受限；需吸氧	威胁生命，须紧急处置（气管插管、气管切开）

[管理要点]：持续监测自主症状、胸部影像等。当发现间质性肺炎时，即使Grade 1也需要停止ICI给药，停药后症状无改善的考虑使用糖皮质激素治疗。

⑥ 甲状腺功能紊乱

[主要自主症状]：甲状腺功能低下：疲劳、浮肿、易寒、动作缓慢

甲状腺功能亢进：多汗、体重下降、心率过速、悸动、手指震颤

	Grade1	Grade2	Grade3	Grade4
甲状腺功能亢进（甲亢）	无症状；只有临床检查所见；无需治疗	有症状；使用甲状腺抑制药物；日常生活动作受限	强烈症状；日常生活动作受限；住院治疗	威胁生命；须紧急处置
甲状腺功能低下（甲减）	无症状；只有临床检查所见；无需治疗	有症状；补充甲状腺素；日常生活动作受限	强烈症状；日常生活动作受限；住院治疗	威胁生命；须紧急处置

[管理要点]：甲减的检查所见：FT4下降，TSH升高;甲亢的检查所见：心率加速(房颤)。ICI给药期间定期(每月1次)监测TSH、FT3、FT4，或自主症状和检查所见给药。合并有肾上腺功能不全的，特别是有疲劳感时，除了监测甲状腺功能，还需考虑追加检查ACTH、皮质醇。

⑦ 肾上腺损伤

[主要自主症状]：疲乏感、意识模糊、思考散乱、恶心、低血压

[肾上腺损伤Grade评级]

	Grade1	Grade2	Grade3	Grade4
肾上腺功能不全	无症状；只有临床或检查所见；无需治疗	中度症状	强烈症状	威胁生命，须紧急处置

[管理要点]：检查所见包括：低血压、低血糖、低钠血症、低钾血症、贫血、低胆固醇血症、嗜酸性粒细胞增加症。出现自主症状，常规检查异常时，需追加检查ACTH、皮质醇。无症状的只需随访观察，出现症状时，须停止使用ICI，开始激素补充治疗，直至症状稳定方可考虑再给药。

⑧ I 型糖尿病

[主要自主症状]：高血糖症状：口渴、多饮、多尿、体重减少

糖尿病酮症酸中毒：严重的疲乏感、恶心・呕吐

[糖尿病的Grade评级]

Grade1	无症状或轻度症状；空腹血糖＞ULN～160mg/dL
Grade2	中度症状；空腹血糖＞160～250mg/dL
Grade3	中度症状；空腹血糖＞重度症状；空腹血糖＞250～500mg/dL
Grade4	重度症状；空腹血糖＞500mg/dL

[管理要点]：有自主症状，空腹血糖126mg/dL以上或随时血糖200mg/dL以上的患者需要注意。血糖值300mg/dL以上时怀疑Ⅰ型糖尿病，须治疗。急症Ⅰ型糖尿病有时HbA1c不升高，相关抗体呈阴性。

⑨ 肾功能损伤

[主要自主症状]：浮肿、头痛、尿量减少、食欲不振

[管理要点]：临床持续观察血清肌酐。指标上升为标准范围1.5~2倍时，评估irAE之外的可能性，同时考虑停止ICI。指标上升为标准范围2~3倍时，考虑开始糖皮质激素治疗。

⑩爆发性免疫性心肌炎

[主要自主症状]：早期可能出现发热，咳嗽，喉咙疼痛，全身乏力，恶心，呕吐，腹痛，腹泻等类似感冒和肠胃感冒的症状。严重后会出现心力衰竭和心律不齐等症状，比如呼吸困难，胸痛，心悸，昏厥等。特殊情况下可能无症状而突然死亡。

[管理要点]

当出现症状时，结合病史和治疗过程，通过心电图，胸部X线，心脏彩超，血液等检查确认心肌功能是否下降或有炎症，心电图是否异常等进行诊断。必要时需采集心肌组织进行活检或进行心脏导管检查。

由于心肌炎可能致命，即使是轻微的心肌炎，也有必要住院观察和治疗。主要监测血压，脉搏，心电图。当出现心力衰竭时可使用利尿剂或升压药;出现爆发性心肌炎时，可能需要使用心肺辅助设备以帮助心脏工作，恢复正常。出现心率失常时，根据具体类型使用抗心率失常药物，或进行电击，或置入临时起搏器.

[状态评估和处理原则]

处理原则
	描述	I级推荐	II级推荐	III级推荐
Grade1	仅心脏生物标志物或心电图异常，无症状。	1）主动监测 2）肿瘤心脏病团队会诊 3）完善心脏生物标志物（cTnl/cTnT,肌红蛋白，肌酸激酶及其同工酶，BNP/NT-proBNP),炎性标志物（红细胞沉降率，C反应蛋白，白细胞计数），D-二聚体，病毒效价，心电图，超声心动图，有条件行CMR,冠状CT/造影。	如免疫性心肌炎诊断成立，暂停ICIs,必要时给予甲泼尼龙（初始计量1~2mg/（kg.d））或口服等效泼尼松，持续3~5天好转后逐渐减量至少4~6周后停药。	异常指标恢复至基线后酌情考虑ICIs再挑战。
Grade2	轻微症状或中等量活动后有症状，伴心脏生物标志物和（或）心电图异常。	1）停用ICIs 2）住院能治疗 3）心电监护 4）肿瘤心脏病团队会诊 5）完善心脏生物标志物，炎性标志物，D-二聚体，病毒效价，心电图，超声心动图，有条件行CMR,冠状CT/造影，心内膜活检。 6）立即给予甲泼尼龙（初始计量1~4mg/（kg.d）），心功能恢复至基线后缓慢减量至少4~6周后停药。	1）若糖皮质激素治疗不敏感，酌情加用免疫抑制剂。 2）慎重再次使用ICIs。
Grade3	休息或轻微活动后症状明显，心脏生物标志物＞ULN,超声心电图和/或心电图明显异常。	1）永久停用ICIs 2）卧床休息 3）重症监护 4）肿瘤心脏病团队会诊 5）完善相关检查（同G2）	糖皮质激素治疗24h无改善，加用免疫抑制剂+-血浆置换+-生命支持等措施。
Grade4	症状严重，中重度失代偿，血口动力学不稳定，心脏生物标志物＞3xULN,危及生命，需紧急治疗。	6）立即给予甲泼尼龙冲击治疗500~1000mg/d，持续3~5d，心功能恢复至基线后缓慢减量至少4~6周后停药（必要是6~8周）。 7）必要时安装临时或永久起搏器。

※ 注意其他irAE(神经损伤、静脉血栓、脑炎、重症肌无力、心肌炎、血液毒性等)。