腹泻不仅造成患者生活质量下降，还影响抗肿瘤治疗，有时不得不中断治疗。严重的腹泻可能造成脱水、电解质紊乱、肾脏衰竭、体循环失调，甚至死亡。腹泻伴有中性粒细胞减少时可引发败血症。

腹泻，指大便未处于本来的固体状态，某种因素使大便中的水分增加并形成水样状态，1日内大便中水分达到200ml，或者人工肛门排水量超过200g，被定义为腹泻。

发生机制

肠粘膜上皮细胞比其他体细胞分裂更活跃，更容易受到抗癌药物和放射线的损害，肠粘膜上皮细胞受损是腹泻的主要原因。容易引起腹泻的抗癌药物有伊立替康、氟尿嘧啶制剂，阿糖胞苷，阿霉素，甲氨蝶呤(大剂量给药时)。

伊立替康引起的腹泻分早发性和延迟性两种。目前认为早发性与乙酰胆碱作用相关;延迟性腹泻因伊立替康的活性代谢产物SN-38直接伤害胃肠道粘膜而发生。SN-38也可直接伤害粘膜，经肝代谢后被胆汁带入肠道，再次生成SN-38，双重伤害肠粘膜。

5-FU在胸苷磷酸化酶作用下代谢为FdUMP，在卵状磷酸核糖基转移酶(OPRT)作用下代谢为FUMP。 它们分别抑制DNA和RNA的合成，发挥抗癌作用，当它们作用于肠粘膜上皮细胞时引发腹泻。替吉奥中所含的奥曲西钾分布在胃肠道上可以抑制OPRT，从而抑制胃肠道中FUMP的生成，减少腹泻频率。

其他因素，除抗癌药物外，癌症患者腹泻还与胃切除术、开腹手术、癌性腹膜炎的肠粘连、肠道菌群失衡，药物性肠炎，管饲，恶液质(营养不良)、焦虑等精神因素有关。

发生时间和过程

【早发性腹泻】发生于给药(如伊立替康)时或给药结束后24小时以内，通常为一过性腹泻。

由于抗癌药物的胆碱能作用刺激肠道的副交感神经引起。这导致肠道蠕动增加，使肠道中的水在被完全吸收之前就被排出体外，导致腹泻。 在一些人中，腹泻最早可在输注抗癌药物期间发生。有些人没有腹泻，只有气体，也可能出现腹痛、流泪和鼻涕等胆碱能症状。使用抗胆碱能药物后，所有这些症状都会相对快速地消失。

【迟发性腹泻】发生于给药后24小时以后，通常为持续腹泻。

由抗癌药物及其代谢物对肠粘膜的损害引起的。当肠粘膜受到干扰时，由于与储存在肠粘膜中的物质存在渗透压差，水被吸入肠腔，增加了粪便的含水量，导致渗透性腹泻。迟发性腹泻的发生与抗癌药物引起的骨髓抑制期相吻合，此时中性粒细胞减少，所以必须注意避免感染。 严重的腹泻往往与骨髓抑制有关，还应该考虑到由于肠道粘膜屏障被破坏而导致的败血症。

Grade分级

Grade1	Grade2	Grade3	Grade4	Grade5
日排便次数超过正常排便次数4次	日排便次数超过正常排便次数4-6次	日排便次数超过正常排便次数7次；便失禁；须住院	威胁生命须紧急处置	死亡
人工肛门的排泄量比正常日排便量略增加	人工肛门的排泄量比正常日排便量中等程度增加	人工肛门的排泄量比正常日排便量大量增加；日常生活动作受限

参考CTCAE v4.0标准的分级。

引起腹泻的抗癌药物

抗癌药物(化疗药物)伊立替康可引起早发性和延迟性腹泻。氟嘧啶类药物，如氟尿嘧啶和卡培他滨，以及紫杉烷类药物，如紫杉醇和多西他赛，也会引起腹泻。

分子靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼和索拉非尼也可引起腹泻。

频繁发生药物性腹泻的三种抗癌药物 伊利替康 氟化物 阿法替尼

伊利替康

【频发时间】

【特征】

早发性腹泻-给药伊利替康后24小时内发生腹泻，胆碱能活跃使肠管蠕动亢进;可能伴随流泪、流口水、流鼻涕、疝痛等症状。

迟发性腹泻-给药伊利替康后第4~10日为高峰期的腹泻，伊利替康的活性代谢物SN-38导致消化管粘膜障碍，肠管粘膜萎缩、脱落后身体防御功能下降，中性粒细胞减少等，有事伴随肠管粘膜感染。

【预防】

早发性腹泻可使用抗胆碱能药物(解痉挛药物：青光眼、前列腺肥大者禁忌)。

迟发性腹泻连续服用4日碱性药剂(氧化酶)可降低三级以上腹泻的发生频率。

【治疗】

早发性腹泻：丁溴东莨菪碱等药物

迟发性腹泻：盐酸洛派丁胺(每4小时4mg，每2小时追加2mg，每日最大16mg)止泻。重度腹泻纠正电解质、注射阿片酊(0.5mg每日数次)，进一步注射奥曲肽抑制消化液分泌。

【风险因素】

UGT1A1*6、UGT1A1*28基因多态阳性者SN-38代谢延迟，严重不良反应发生率高(包括骨髓抑制)。特别UGT1A1*28阳性应考虑第一次给药按一阶段减量处理。

【使用止泻药的时机】

排便次数超过每日正常次数的4次或出现水样便时开始使用盐酸洛派丁胺1粒。用药后1~2小时腹泻缓解，最佳止泻效果出现在4小时后，当腹泻持续时可追加服药2粒。

【重要提示】

1)腹泻同时伴有发热、疼痛、呕吐症状时很可能出现了胃肠道感染，就医抗感染处置。

2)腹泻次数多、量大时、电解质流失严重，赴医疗机构纠正电解质。

3)用伊利替康出现严重腹泻的同时往往伴随严重的骨髓抑制，骨髓抑制常无自觉症状，验血检查才知道。

氟化物(5-FU、替吉奥、卡培他滨、TAS102等)

【频发时间】

【特征】

给药1周后~1个月期间是腹泻高峰期，药物可直接损伤消化管粘膜。消化管粘膜障碍，肠管粘膜萎缩、脱落后身体防御功能下降，有事伴随肠管粘膜感染。氟尿嘧啶与伊利替康联合使用时可能出现胆碱能型腹泻。

【治疗】

蒙脱石散等收敛性药物、盐酸洛派丁胺等止泻药物。联合使用蒙脱石散和盐酸洛派丁胺时的前后时间间隔应控制在2~3小时。同时使用时盐酸洛派丁胺效果减弱。

严重腹泻应住院治疗，一并纠正电解质、抗感染等。

【风险因素】

DPD酶缺失者使用氟化物抗癌剂时易出现严重腹泻。该类患者比例小，出现严重腹泻、口腔溃疡、神经障碍、血液障碍等时应停用氟化物。

肾功能，肌酐清除率低者禁用氟化物(CCr<30ml/min)，CCr在30~50ml/min者应采取一阶段减量措施，CCr<30ml/min者腹泻频率增加，5-FU在体内浓度升高。

【使用止泻药的时机】

排便次数超过每日正常次数的4次或出现水样便时开始使用盐酸洛派丁胺1粒。用药后1~2小时腹泻缓解，最佳止泻效果出现在4小时后，当腹泻持续时可追加服药2粒。。

【重要提示】

1)腹泻同时伴有发热、疼痛、呕吐症状时很可能出现了胃肠道感染，就医抗感染处置。

2)腹泻次数多、量大时、电解质流失严重，赴医疗机构纠正电解质。

阿法替尼

【频发时间】

【特征】

给药1周左右是腹泻的高峰期，2周以内发生初次腹泻的比率高达82.2%。给药后消化管运动的变化、肠内菌群紊乱、场馆内的电解质分泌能亢进等复合原因导致腹泻。使用阿法替尼者的95.2%出现腹泻，Grage3以上的严重腹泻有14.4%，比其他EGFR-TKI的腹泻发生率高。

【治疗】

出现连续48小时Grade2腹泻或者出现Grade3腹泻时要停用阿法替尼。康复后阿法替尼按减量10mg重新开始服用。当每日仅服用1次20mg的阿法替尼仍然腹泻严重时应完全停用该药。

盐酸洛派宁胺止泻有效，常携带。腹泻者应注意接收电解质纠正等治疗。

乳制品、油炸食品、高纤维食品、辛辣调料可刺激腹泻加重。注意肛门清洁以防感染。

【风险因素】

女性、65岁以上、低体重者应慎用阿法替尼。

对策

大多数腹泻的处理都是对症治疗。

Grade1腹泻的常规方法：保持安静、腹部保暖、饮食调整。避免食用乳制品、含咖啡因饮料，酒精、高脂饮食、停用影响渗透压的健康食品。逐次增加进食次数，每日8~10杯白开水，尽量经口补液，饮用运动饮料。

腹泻发展到Grade2以上时，抗癌药物停药或减量处理。

腹泻的对症药物疗法：收敛剂、吸附剂、肠蠕动抑制剂和奥曲肽(ASCO推荐Grade3以上使用)。

Grade3以上的腹泻考虑同时使用抗生药物。

国外关于癌症治疗的腹泻指南中，针对Grade1/2的症状，如果不存在危险因素(腹痛、恶心呕吐、整体状态下降、发烧、败血症、中性粒细胞减少、出血倾向、脱水)，推荐服用洛哌丁胺。如果洛哌丁胺不能在48小时内改善腹泻，出现上述危险因素，或出现Grade3以上的症状时，推荐奥曲肽治疗。

【早发性腹泻】与【迟发性腹泻】用药不同

对于早发性腹泻，可以使用抑制肠道蠕动的药物，如抗胆碱能药物丁溴东莨菪碱(解痉灵)。

对于延迟性腹泻，首选盐酸洛哌丁胺(易蒙停)，它是一种有效的止泻剂，能减少肠道蠕动，减缓肠道运输，从而促进水的吸收，减少水和电解质向肠道和体内的分泌。 用于治疗与感染无关的腹泻。

抗腹泻药物可在进行具有腹泻高风险化疗时同时使用。

图：腹泻的常规药物缓解路径

【中医药预防腹泻】

伊立替康引起的腹泻，经临床研究证明肠道碱化疗法和中药处方半夏泻心汤均有效。伊立替康的活性代谢产物SN-38在中性和酸性条件下细胞迁移速度较快，在碱性环境下细胞迁移减少。 半夏泻心汤含有黄苓苷，可以抑制肠内菌的β-葡萄糖醛酸酶，从而抑制肠道内再生成SN-38。

图：腹泻的肠道碱化和中医药预防

管理要点

要点①：在接受化疗前掌握大便的次数、排便量、性状(水样、血便等)，更有利于化疗开始后的评估。

要点②：注意腹痛、恶心呕吐、PS降低、发烧、败血症、中性粒细胞减少、出血倾向、脱水、电解质。

要点③：关注饮食内容，评估水分的摄入和排出平衡。

腹泻受到多种因素影响，除化疗药物外，还受到餐饮因素、食物过敏、物理性刺激、其他药物性刺激、心理因素的影响。

【生活中的注意事项】

①注意保暖，避免腹部受凉;

②持续腹泻可能造成脱水，积极补充水分;

③消化良好时，多选择高营养食品，按少量分次进食;

④预防性护理;

腹泻可能导致从肛门到臀部的皮肤发红。严重时会出现糜烂和溃疡。

★排便后擦拭肛门不可用力。

★每天清洗一次，并涂抹润肤霜;PS：过度清洗会清除过多的皮脂，导致皮肤问题。

★避免让排泄物沾到皮肤上。可尝试在肛门周围涂抹防水霜或油性喷雾剂。

⑤少食刺激性食物和酒类;

⑥早发性腹泻中，通常在静脉输注抗癌药物后，一些病人的肠道蠕动增加，需要经常上厕所。治疗时选择在尽可能靠近厕所的位置。症状出现时不要憋着去厕所。

⑦由于迟发性腹泻是在治疗回家后发生的，需提前与医护人员详细确认如何使用止泻药物。

回家后腹泻没有改善，又不确定该怎么做，务必与医护人员联系以评估腹泻的程度，配合医生检查大便的频率、大便的性质、告诉医生是否能吃喝、是否发烧、是否有脱水的迹象等;

⑧由抗癌药物副作用引起的腹泻可能是突然和不可预测的。 最重要的事情之一就是确保出门时知道厕所在哪里。 例如弄脏了衣服等，会对后续治疗产生负面影响。建议使用成人纸尿裤。